仁济医院洪洁：关于大肠癌，为什么我们总是后知后觉？

    雾霾，是冬日的“明星”，随雾霾而来的是我们对呼吸道疾病的关注，而其中最让人感到焦虑的是我国居民逐年上升的肺癌新发病例数。和显而易见的恶劣空气质量相比，另一个危险的癌症杀手——大肠癌就显得“低调”很多，从最近落幕的“全国大肠癌学术大会”上传来消息：中国正在成为全球大肠癌每年新发病例最多的国家。
 
“被动就医给了大肠癌潜伏的机会”

        大肠癌新发病例数量居高不下，究竟是哪些原因导致了大肠癌在我国居民中成为“隐形杀手”并成为我国最常见的恶性肿瘤之一的呢？关于这个问题，我们采访了上海交通大学医学院附属仁济医院消化科副教授洪洁。“首先是大家健康管理观念、个人保健意识依然是略微落后的。大多数人只会在感受到身体某处出现相关症状，觉得不舒服，才会拖拖拉拉去医院检查。其次是因其他病症去医院检查，附带查出有某种癌症，或常规体检中发现异常后进一步发现癌症。”洪教授这么介绍，“以上三种发现癌症的方式，都非常被动，从时间上来看，患者已落后癌症一步。”
        保健意识上的“滞后”与“被动”和大肠癌产生联系时，通常会出现这样的场景：某中老年人无意间发现自己粪便颜色发黑、带血丝，去医院一经检查后确诊：大肠癌。不幸的是，只有当大肠癌已发生到一定程度后血管才会破裂，从而使粪便颜色异常，通过粪便发现大肠癌时，疾病已经发生，医学介入的时间未必占有优势。而大肠癌等消化系统肿瘤的早筛、预防，正是洪洁所在的仁济医院消化科团队目前关注和研究的主要方向。
 
除了“残酷”的肠镜，大肠癌早筛还有别的办法

        美国相关医学协会曾建议居民每10年做一次肠镜，即使我国居民以此频率主动到院检查，肠镜的“残酷”也会使很多人望而生畏。肠镜是将一根管子从肛门缓缓插进人体，经过直肠到达大肠，管子在人身体内部需要延伸近1米的长度。现有的“无痛肠镜”则需要在有人陪伴的前提下进行：先麻醉，再延伸管子。洪洁无奈笑道：“这种侵入式的检查方式也会让一些人打退堂鼓，不愿在身体未出现明显症状时主动接受肠镜检查，由此错失及早发现大肠癌的时机。”据悉，目前大肠癌患者在医院进行诊断和早筛的主要手段依然依赖于大便隐血实验和肠镜筛查。
       但洪洁也乐观地向我们介绍了相关医学检查的前景： 随着科学技术的不断发展，很多更加先进的分子诊断手段也被逐渐应用于大肠癌的早期诊断和筛查。比较有前景作为大肠癌分子早期诊断的分子主要有microRNA、甲基化的DNA标志物以及循环中肿瘤DNA （ctDNA）。她尤其强调：“我们团队曾调查了五家三级甲等医院20年以来肠镜检查的症状患者，所得结论中其中有一项是无论是进展性大肠腺瘤还是大肠癌，近20年来，男性检出的构成比高于女性，所以也特别提醒中老年男性除了改变不良嗜好外，也请尽快培养有病早治、无病早防的自我保健意识。“
 
TIPS

大肠癌早期诊断和筛查的分子三种诊断方法
 
microRNA

MicroRNA是一种非编码调控RNA，在细胞的增殖、分化、凋亡等生命过程中起到重要的调控作用。miRNA在结直肠肿瘤中广泛表达，截至目前，大约发现35种在结直肠癌细胞中上调或下调表达的miRNA。检测患者粪便中microRNA含量可以作为诊断结直肠癌及腺瘤的生物标记物之一。已有科学家研究发现，粪便miRNA（miR-17-92cluster、miR-21、miR-135a和miR-135b）检出远端和近端结直肠癌的敏感性分别为81.5%和52.9%。众所周知，大肠腺瘤是大肠癌的癌前病变。肠镜下腺瘤摘除后再复发的病人有可能有罹患大肠癌的高风险。那么怎么样才能将这类人群筛查出来呢？在我们的研究当中，发现miR-194 在大肠腺瘤摘除后再发的病人中表达显著降低。同时发现miR-194在肠镜活检腺瘤组织表达变化的趋势与和粪便标本一致。简而言之，在未来很多腺瘤摘除后的病人可以通过随访检测粪便中miR-194的表达水平就可以判定自己是否已经罹患大肠癌。
 
DNA 甲基化检测（Hypermethylated DNA）

   DNA甲基化是表观遗传修饰的主要方式之一，在许多恶性肿瘤的癌前病变中均发现了多个抑癌基因的CpG岛高甲基化。在结肠癌中发生甲基化基因有P16、CD-KN2A、MLH1、MGMT和Septin 9等。德国Epigenomics公司经过数十年的研究与临床实验，已经将Septin 9的甲基化检测从实验室研究转化至临床引用。开发出“Septin9基因甲基化检测”试剂盒用于无创早期大肠癌检测，受检者仅需抽取一小管血液即可实现大肠癌及癌前病变（包括息肉、腺瘤等）的早期检测。与结肠镜检查和便潜血检测相比，该检测不触及受检者隐私、安全、无风险，不需自行处理粪便样本，更加容易为受检者所接受。该试剂盒经过CFDA认证的临床试验机构（西京医院、复旦大学肿瘤医院、北京军区总医院、上海仁济医院）的临床验证，表明该检测试剂盒血液中检测大肠癌的灵敏度和特异性达到目前国际领先水平。
 
ctDNA

   循环肿瘤基因（循环肿瘤DNA），即ctDNA（circulating tumor DNA），是指肿瘤细胞体细胞DNA经脱落或者当细胞凋亡后释放进入循环系统，是一种特征性的肿瘤生物标记。通过ctDNA检测，能够检出血液中的肿瘤踪迹。循环肿瘤DNA是一种无细胞状态的胞外DNA，存在于血液、滑膜液和脑脊液等体液中，其主要是由单链或双链DNA以及单链与双链DNA的混合物组成，以DNA蛋白质复合物或游离DNA两种形式存在。它是一种具备广泛应用前景、高敏感性、高特异性的肿瘤标志物，且适用于多种肿瘤。与蛋白类标记物相比，ctDNA检测很少出现假阳性，因为ctDNA来自肿瘤细胞基因组突变。另外，ctDNA半衰期短，能准确反映肿瘤当前情况。

   研究表明，肿瘤越晚期，病情越严重，肿瘤的恶性程度越高，ctDNA特有突变的频率就越高。一项针对15种癌症进行的ctDNA测序研究显示，分别有47%，55%，69%，82%的I-IV期癌症病人中能检测到高于一定频率的ctDNA突变；而另一项使用更高灵敏度测序技术的研究则表示，对于II期以上的病人，均能100%检测到突变。因此，作为一种特征性的肿瘤生物标记物，ctDNA是可以被定性、定量和追踪的。但是目前由于测序分析的稳定性以及ctDNA的获取依然处于初级探索阶段，前景颇广的ctDNA检测项目还没有正式应用于临床，但是随着科学技术日新月异的发展，相信在不远的将来，利用ctDNA进行大肠癌等癌症的早筛，将会走入每一位普通百姓的生活。