上海科技大学成功解析人源大麻素受体三维精细结构

  上海2016年10月21日电 /美通社/ -- 上海科技大学 iHuman 研究所的科研团队在人类细胞信号转导研究领域取得重大突破，成功解析了人源大麻素受体 (human Cannabinoid Receptor 1, CB₁) 的三维精细结构，为高特异性、低副作用的药物设计开启新篇章。10月20日，该项成果以“Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB₁”为题，在国际顶尖学术期刊《Cell》上发表。该课题的主要工作 -- 结构生物学研究在上科大完成， iHuman 研究所副所长、教授刘志杰，创始所长、特聘教授 Raymond Stevens 是论文的共同通讯作者，刘志杰课题组博士研究生华甜（与中科院生物物理研究所联合培养）是论文第一作者，上科大是第一完成单位。

 
人源大麻素受体（CB1）与拮抗剂复合物的结构展示图。CB1三维结构以浅色飘带图显示，与CB1结合的小分子拮抗剂AM6538以橘黄色分子结构图显示。

 
iHuman研究团队成员合影。从左至右：濮梦辰、水雯箐、赵素文、刘志杰、华甜、Raymond Stevens、曲露、吴屹然、李珊珊

  人源大麻素受体 (CB₁) 是人类中枢神经系统中表达量最高的 G 蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor, GPCR)。大麻作为药物使用已有几千年的历史，前人研究结果显示，CB₁ 是大麻主要有效成分 -- 四氢大麻酚 (∆⁹-tetrahydrocannabinol, THC) 的主要作用靶点, 是治疗疼痛、炎症、肥胖症以及药物滥用的潜在药物靶点。然而，由于长期以来缺乏 CB₁ 的结构信息，基于 CB₁ 的药物研发并不顺利，在过去几年中多个国际药企以 CB₁为靶点的新药研发项目均因严重的副作用终止，造成巨大的经济损失。

  人体中80%的细胞跨膜信号转导以及40%的上市药物均与 GPCR 相关。“GPCR 与其配体复合物的精细三维结构十分有助于了解药物分子如何影响细胞信号转导，并且可以有效提高药物设计的针对性。”刘志杰教授说。

  与 CB₁ 特异性结合的小分子拮抗剂在治疗肥胖及相关并发症、精神性疾病、肝纤维化和尼古丁成瘾等方面显示了不俗的效果。2006年，首个 CB₁ 特异性拮抗剂利莫那班 (Rimonabant) 获得了欧洲医学委员会 (EMA) 的上市批准，用于肥胖症的治疗。然而，在美国，该药物却因为可能引发焦虑、抑郁、自杀倾向等精神方面的副作用，而被美国食品药品监督管理局 (FDA) 禁止使用。由于缺乏对利莫那班与 CB₁ 相互作用的分子层面了解，至今人们对减轻 CB₁ 药物副作用的努力收效甚微。因此，获得 CB₁ -拮抗剂复合物的三维精细结构，分析其作用机制，可以对 CB₁ 拮抗剂类药物的研发提供新的突破方向及解决方案。“CB₁ 的结构信息对于内源性大麻素系统的功能机制研究极其重要，是长期以来困扰该领域的难题，我们很高兴取得了这一历史性突破”，Raymond Stevens 特聘教授说。

  刘志杰课题组博士研究生华甜和其它研究人员共同努力，成功解析了 CB₁ 与小分子拮抗剂 AM6538 复合物的精细晶体结构，分辨率达到2.8埃（1埃 = 10^-10米）。特别重要的是，该晶体结构揭示了 CB₁ 结合 AM6538 的复杂疏水结合口袋 (binding pocket)。AM6538 非共价的紧密结合模式使其具备了成为长效缓释药物分子的巨大潜力，该特性也是治疗成瘾障碍药物的基本要求。此外，通过基于 CB₁ 三维结构的分子对接及动力学模拟分析，该团队还获得了不同类型的小分子激动剂与 CB₁ 的结合方式，揭示了配体小分子与 CB₁ 相互作用的新模式。总之，该研究获得的 CB₁ 三维精细结构对设计更加特异、副作用更小的拮抗剂类药物具有极大的促进作用。

  参与该研究工作的合作单位包括：中科院生物物理研究所、美国东北大学 (Northeastern University)、南加州大学 (University of Southern California)、斯克里普斯研究所佛罗里达园区 (The Scripps Research Institute, Florida)、加州大学圣地亚哥分校 (University of California, San Diego)、中科院上海药物研究所和 GPCR 研究联盟 (GPCR Consortium)。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委、美国国立卫生研究院 (NIH)、美国国家科学基金会 (NFS)、上海市政府、上海科技大学、GPCR 研究联盟的资助和支持。